前列腺癌的发病率和死亡率逐年升高，严重威胁男性健康。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，骨转移不仅引发疼痛，增加骨相关事件的风险，还严重影响前列腺癌患者的生活质量以及缩短其生存期。在本文中，解放军总医院泌尿外科郭刚教授介绍了前列腺癌骨转移风险事件的诊疗进展。
转移性前列腺癌严重影响前列腺癌患者的预后，在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的5%~6%，而在我国这一比例则高达54%。我国大部分前列腺癌患者确诊时已处于局部进展期或转移期。
在临床中，超过80%的晚期前列腺癌患者发生骨转移。前列腺癌骨转移以成骨性病变为主，患者的5年生存率约为25%。近半数前列腺癌骨转移患者在一年之中至少发生一次骨相关事件（SREs）[1]；SREs是骨转移所导致的合并症，包括脊髓压迫、高钙血症、病理性骨折等。发生骨转移的前列腺癌患者平均生存时间为12~53个月[2]。
前列腺癌患者出现骨转移后，根据肿瘤对内分泌治疗的敏感程度，分为激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移和激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移两种类型进行治疗。内分泌治疗是前列腺癌远处转移治疗中最基本的治疗方式，治疗手段包括去势治疗（手术去势和药物去势）、雄激素受体抑制剂和雄激素生物合成抑制剂等。雄激素剥夺疗法（ADT）是骨转移患者的基础治疗，采用药物或手术降低体内雄激素水平，现在大部分患者采用药物去势的方式。去势药物主要包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和GnRH拮抗剂。
无论是早期前列腺癌，还是局部进展、转移性前列腺癌，均需要ADT治疗。在术前新辅助、术后辅助治疗、转移性患者激素敏感期的持续治疗以及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段的维持治疗中，均有ADT的身影，这体现了前列腺癌全程管理需要持续抑制睾酮。对于复发/转移性前列腺癌，ADT治疗优化包括将睾酮抑制≤1.7nmol/l，定期监测睾酮和PSA水平。
骨转移的诊疗需泌尿外科、骨科、放疗科和肿瘤内科等多学科专家协作，《前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识（2020版）》推荐的骨转移治疗手段包括化疗、靶向治疗、镇痛治疗、外照射放疗、放射性核素治疗、骨外科治疗和微创介入治疗。
地加瑞克——前列腺癌骨转移治疗的首选ADT药物mRJ帝国网站管理系统
地加瑞克是一种选择性的GnRH拮抗剂，其临床有效性、安全性和长期用药在多项临床研究中得到验证，2018年在中国获批用于雄激素依赖的前列腺癌患者。在前列腺癌骨转移的治疗领域，地加瑞克凭借作用机制优势和丰富的循证医学证据，获得了多项重要指南共识的推荐。
作用机制有优势，不引发睾酮“闪烁”mRJ帝国网站管理系统
正常的骨代谢是涉及骨形成（成骨细胞）和骨吸收（破骨细胞）的复杂过程，前列腺癌细胞可释放促卵泡激素（FSH），增加RANK蛋白表达，从而促进破骨细胞的形成。FSH和GnRH激动剂都会刺激前列腺癌细胞释放因子，从而促进单核细胞（破骨细胞前体）分化为破骨细胞；还会刺激转移性前列腺癌细胞，进而促进成骨细胞前体分化为成骨细胞。
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在用药初期，GnRH激动剂可能引发睾酮一过性升高，导致前列腺癌患者的骨痛、脊髓压迫等症状加重。不同于GnRH激动剂，GnRH拮抗剂直接竞争性结合GnRH受体，直接导致黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的减少，无睾酮“闪烁”现象。
GnRH激动剂会直接或间接刺激前列腺癌患者体内的癌细胞和转移性癌细胞，造成进一步骨破坏；而GnRH拮抗剂直接阻断机制，可避免GnRH激动剂和FSH介导的癌性骨代谢所造成的进一步骨破坏风险。
FSH在肿瘤生长、骨吸收等方面扮演重要角色。持续抑制FSH受体表达可减缓前列腺癌肿瘤生长，减轻骨破坏和骨吸收。在纳入386例患者的CS21A研究[3]中，根据1年FSH值的变化，地加瑞克相比对照组的GnRH激动剂拥有更深度抑制FSH的能力，FSH较基线减少的百分比分别为89% vs 54.8%（图2）。
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在前列腺癌中，血清碱性磷酸酶（S-ALP）升高往往与骨转移的进展相关。在一项纳入12例前列腺癌患者（6例骨转移）的单中心、前瞻性、队列研究[4]中，所有患者给予地加瑞克(初始剂量240mg，持续1个月，之后给予80mg的维持剂量)与比卡鲁胺(每日80mg)，骨转移患者接受地诺单抗与地加瑞克和比卡鲁胺联合治疗。结果显示，地加瑞克联合抗雄药物治疗后，在第28天血清S-ALP值出现暂时升高，随后持续下降，并维持1年血清S-ALP不显著升高（图3）。
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纳入610例患者的临床III期CS21研究[5]发现，相比对照组，地加瑞克组在整个研究期间对S-ALP的控制具有更大优势。这表明在 1 年的治疗期内，地加瑞克较GnRH 激动剂可显著降低前列腺癌骨转移患者的S-ALP水平，并且可能延长对骨转移的控制时间，有助于延缓疾病进展。
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地加瑞克得到多项前列腺癌指南共识的推荐，其中包括CSCO指南、EAU指南、《中国前列腺癌药物去势治疗专家共识》和《前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识（2020版）》。2021 CSCO指南推荐的ADT治疗包括药物去势和手术去势，去势药物包括LHRH激动剂和拮抗剂；如果患者存在骨转移的风险，第一次使用LHRH激动剂前必须使用一代抗雄药物至少7天，或两种药物同时使用；如果使用拮抗剂，则不需要7天抗雄药物处理。2021 EAU指南同样提到了地加瑞克可快速降低 LH、FSH和睾酮水平，无睾酮“闪烁”现象。对于已有承重骨转移，如伴有脊髓压迫的患者，推荐使用GnRH拮抗剂地加瑞克进行治疗。《中国前列腺癌药物去势治疗专家共识》提出，对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH类似物，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势、GnRH拮抗剂或LHRH类似物联合应用抗雄药物。
综上， 中国超过一半的初诊前列腺癌已经出现转移。前列腺癌常见转移部位为骨骼，骨转移可导致较多骨并发症，严重威胁生命。GnRH拮抗剂地加瑞克具有更优的作用机制，并获得多项临床研究证据支持，较GnRH激动剂可显著降低前列腺癌患者血清S-ALP 水平，对骨转移患者更具有保护作用，获得了权威指南/共识推荐用于前列腺癌骨转移治疗。mRJ帝国网站管理系统
医学博士，主任医师，副教授mRJ帝国网站管理系统
解放军总医院泌尿外科学部mRJ帝国网站管理系统
解放军总医院泌尿外科学部主任医师，副教授mRJ帝国网站管理系统
北京中西医结合学会泌尿外科专业委员会常委mRJ帝国网站管理系统
北京市医学会罕见病分会委员mRJ帝国网站管理系统
中国抗癌协会TSC-AML协作组委员mRJ帝国网站管理系统
中国抗癌协会少见肾癌协作组副组长mRJ帝国网站管理系统
CSCO肾癌专业委员会委员mRJ帝国网站管理系统
CSCO尿路上皮癌专家委员会委员mRJ帝国网站管理系统
CSCO罕见肿瘤专家委员会委员mRJ帝国网站管理系统
《人民军医杂志》、《中华腔镜外科杂志（电子版）》编委mRJ帝国网站管理系统
北京市自然科学基金评审专家。mRJ帝国网站管理系统
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参考文献：mRJ帝国网站管理系统
1. Fred Saad.et al. journal of the national cancer institute,2002;94:1458-68mRJ帝国网站管理系统
2. Coleman RE.Cancer.1997;80:1588-94mRJ帝国网站管理系统
3. Crawford ED, et al. J Urol 2011;186:889-97.mRJ帝国网站管理系统
4. Hori J, et al. Gan To Kagaku Ryoho. 2016 Jun;43（6）:727-31.mRJ帝国网站管理系统
5. Schröder FH, et al. BJU Int. 2010;106:182-7mRJ帝国网站管理系统
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